Aromatase-Inhibitor-assoziiertes muskuloskelettales Syndrom: Verständnis von Mechanismen und Management

Aromatasehemmer (AIS) sind eine Schlüsselkomponente bei der Chemoprävention und Behandlung von Hormonrezeptor-positiven Brustkrebs (HR+). Während die Zugabe einer KI-Therapie die krebsbedingten Ergebnisse bei der Behandlung von HR+ -Brestkarmen verbessert hat, sind AIS mit den Nebenwirkung des Bewegungsapparat. AIMSS besteht hauptsächlich aus AI-assoziierter Knochenverlust und Arthralgien, die bis zu der Hälfte der Frauen auf KI-Therapie betreffen und sich nachteilig auf die Lebensqualität und Behandlungsanwendung auswirken. Es wurde jedoch vorgeschlagen, dass die Pathophysiologie von AIMSs nicht vollständig verstanden wird. Diese Übersicht zielt darauf ab, die Prävalenz, die Risikofaktoren und die klinischen Merkmale von AIMS zu charakterisieren und die zugrunde liegenden Mechanismen und Managementstrategien des Syndroms zu untersuchen.

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Einführung

HR+ Brustkrebs ist der häufigste Subtyp von Brustkrebs und eine signifikante Ursache für krebsbedingten Tod bei Frauen (1). Die endokrine Therapie, die die Aromatase abzielt.

Aromatase ist ein Cytochrom -P450 -Enzym, das vom CYP19A1 -Gen kodiert wird, das Androgene in Östrogene umwandelt, wodurch Testosteron und Androstendion in aromatische Östrogenen -Östradiol bzw. Estron umgewandelt werden (2). Aromatase ermöglichte die Produktion von Östrogenen hauptsächlich in den Eierstöcken von Frauen vor der Menopause, während sie bei Frauen nach der Menopause in peripheren Geweben, insbesondere Fettgewebe, stattfindet. Es wurde festgestellt, dass die Aromatase in zahlreichen Geweben exprimiert wird, darunter Plazenta, Zentralnervensystem, Knochen, Muskeln, Hoden, Prostata, Nebennieren und Haut, die die pleiotrope Rollen im Körper erleichtert (3). Bei HR+ Brustkrebs wird Aromatase häufig in Brustendothelzellen und dem umgebenden Stroma überexprimiert, was zu einer lokalen Östrogensynthese innerhalb der Tumormikroumgebung führt, wodurch das Krebswachstum durch die Aktivierung des Östrogenrezeptors stimuliert wird (4). Lebensdauerexposition gegenüber Östrogen korreliert mit dem Brustkrebsrisiko durch Förderung der Karzinogenese und der Proliferation des neoplastischen Brustgewebes (5, 6). Die wesentliche Rolle der Aromatase in der Östrogenproduktion macht es zu einem idealen Ziel für die endokrine Therapie bei der Behandlung von HR+ -Brestaurantskrebs.

Das Aufkommen der Aromatase -Inhibitoren der dritten Generation (AIS) spielt eine bedeutende Rolle bei der Weiterentwicklung der endokrinen Chemoprävention und Behandlung von HR+ -Brustkrebs. Gegenwärtig gibt es drei AIs in allgemeiner Praxis. Anastrozol und Letrozol sind nichtsteroidale AIs, die die Aromatase konkurrierend hemmen, während Exemestan eine steroidale AI ist, die die Aromatase irreversibel bindet und hemmt (3, 7, 8). Klinische Studien haben eine Rolle für AIS bei der Brustkrebschemoprävention gezeigt und hat gezeigt. In der Karte.3 Versuch, Hochrisiko-Frauen nach der Menopause haben entweder Exemestane oder Placebo (9). Nach einem mittleren Nachfolger von 35 Monaten gab es eine Verringerung der Inzidenz aller Brustkrebs um 53% und eine Reduzierung des invasiven Brustkrebses um 65%. Die internationale Brustkrebs-Interventionsstudie II (IBIS-II) randomisierte Frauen mit hohem Risiko nach der Menopausesal ohne Brustkrebs, um entweder Anastrozol oder Placebo zu erhalten, und fand eine signifikante Inzidenzverringerung bei allen Brustkrebs (53%), einschließlich invasiven HR+ Brustkrebs (Brustkrebs (Brustkrebs 58%) und duktales Karzinom vor Ort (70%) in der Anastrozol -Gruppe (10). Bei einer zweiten Analyse nach 131 Monaten wurde eine anhaltende Verringerung des Brustkrebses mit Anastrozol festgestellt (11). AIs haben auch die klinische Überlegenheit gegenüber Tamoxifen bei Frauen nach der Menopause gezeigt und haben sich sowohl im adjuvanten als auch im metastatischen Umfeld als Standard der Versorgung etabliert (12–14). Mehrere Studien haben verbesserte Ergebnisse bei Frauen nach der Menopause gezeigt, die für eine erweiterte endokrine Therapie im adjuvanten Umfeld von Tamoxifen zu einer KI wechselten (15–19). Die adjuvante AI-Therapie wird derzeit für fünf Jahre empfohlen, um ein Wiederauftreten zu verhindern, obwohl die AI-Therapie auf 10 Jahre verlängert wird, ein weiteres krankheitsfreies Überleben bei bestimmten Hochrisikopersonen (20, 21). Darüber hinaus haben wachsende Beweise die Rolle von AIS bei Frauen vor der Menopause mit hohem Risiko für das Wiederauftreten von Krankheiten in Kombination mit der Unterdrückung der Ovarialfunktion unterstützt (22–24). Über zwei Jahrzehnte klinischer Erfahrung hat sich die KI -Therapie als eine große Leistung bei der endokrinen Brustkrebstherapie erwiesen.

Während im Allgemeinen ein gut verträgliches Nebenwirkungsprofil (25) angesehen wird (25), wurde anerkannt, dass AIs muskuloskelettale Symptome verursachen, was zu einer verminderten Lebensqualität und häufigen Absetzen der Therapie führt (26). Die beschriebenen muskuloskelettalen Symptome von AIS umfassen Arthralgien, Myalgien, Gelenksteifheit und Tendinopathie (27, 28). Darüber hinaus scheinen AIS die während der Wechseljahre beobachtete Niederlage der Knochenmineraldichte zu erhöhen (29). Die Konstellation dieser Symptome des Bewegungsapparates ist als AI-assoziierter Bewegungsapparat (AIMS) bekannt geworden. Angesichts der festgelegten Vorteile der KI -Behandlung zielt diese Überprüfung darauf ab, das aktuelle Wissen über die Strategien zur Prävalenz, Pathophysiologie und Management für AIMS zusammenzufassen.

Prävalenz und damit verbundene Risikofaktoren

Die berichtete Prävalenz von AIMS variiert in der Literatur stark, wird jedoch in einem Drittel bis zu einer Hälfte der Frauen mit AIS geschätzt (30–32). Eine Metaanalyse mit 21 Studien mit 13.177 Teilnehmern ergab eine Prävalenz von Arthralgie bei Frauen bei AI-Therapie von 20 bis 74% mit einer gepoolten Schätzung von 46% (30). Selbst in der vorbeugenden Umgebung, in der AIs eine signifikante Verringerung der Inzidenz von Brustkrebs gezeigt haben, gab es eine erhöhte Häufigkeit der Symptome von 2 oder höheren Zielen, einschließlich Arthralgien, Myalgien, Gelenksteifigkeit und Karpaltunnelsyndrom (9, 33) (9, 33). Während die berichtete AIMSS -Prävalenz erheblich unterschiedlich ist, wurde vermutet, dass die wahre Prävalenz höher ist als in frühen klinischen Studien anfangs geschätzt (31, 34).

AIMSS führt häufig zu einem frühzeitigen Absetzen und Nichteinhaltung der AI-Therapie in einem signifikanten Anteil der Patienten, was wiederum mit einem Wiederauftreten von Brustkrebs und einer erhöhten Gesamtmortalität in Verbindung gebracht wurde (35). Eine Studie zeigte, dass Brustkrebspatienten, die die endokrine Therapie abbrachen, ein 20% iges Wiederauftreten ihrer Krankheit im Vergleich zu 11% der Frauen, die ihre empfohlene Behandlung abgeschlossen haben (36). Unter Frauen zur KI-Therapie zur Risikominderung bei Brustkrebs im Frühstadium schätzt eine Studie, dass fast ein Viertel der Patienten die Therapie zu einem mittleren Zeitpunkt von 6 Monaten aufgrund von AIMS einstellen (37). Während viele Patienten in der Lage sind, einen Wechsel zu einer anderen KI zu tolerieren, findet die Mehrheit eine unzureichende Erleichterung und verzichtete auf die AI -Therapie weiter. Bei Patienten, die in dieser Studie aufgrund von Nebenwirkungen auf eine andere KI wechselten, konnten nur 38% der Patienten eine zweite KI für einen Median von 13 Monaten tolerieren. Innerhalb der gynäkologischen Onkologie -Literatur ergab eine retrospektive Studie ähnliche Raten von AIMS -Symptomen bei Frauen in Bezug.0% der Patienten stellten die AI -Therapie aufgrund nachteiliger Auswirkungen ab (38). Die Autoren dieser Studie stellten die Hypothese auf, dass die Stichprobe der gynäkologischen Onkologie mit größerer Wahrscheinlichkeit die AI -Therapie fortsetzte, da ihre Stichprobenpopulation durchschnittlich eine fortgeschrittenere Krankheit hatte.

Die Prävalenz von Symptomen des Bewegungsapparates hat AIS von anderen endokrinen Therapien unterschieden, die bei der Behandlung von HR-positiven Brustkrebs verwendet werden. Tamoxifen und AIS teilen zahlreiche Nebenwirkungen, darunter die vasomotorischen und vulvovaginalen Symptome des Wechseljahres. Im Vergleich zu AIS ist Tamoxifen mit einem erhöhten Risiko für venöser Thromboembolie, zerebrovaskulärem Unfall und Endometriumkrebs verbunden. Die Bedeutung von AIMS wird durch die Tatsache hervorgehoben, dass Arthralgien und Knochengesundheit zu den häufigsten Gründen gehören, warum Frauen von einer KI nach Tamoxifen wechseln (40). Gonadotropin-freisetzende Hormon (GNRH) -Agonisten, die am häufigsten zur Unterdrückung der Ovarialfunktion bei Frauen vor der Menopause verwendet werden, sind bekanntermaßen für Osteoporose, die für Osteoporose prädisponiert werden, aber ungewöhnlich muskuloskelettaler Schmerzen provozieren (41, 42). Darüber hinaus hat Fulvestrant, ein selektiver Östrogenrezeptor-Herunterregulator (SERD), der für den Einsatz in fortschrittlichen und metastasierten Hormonrezeptor-positiven Brustkrebs (43, 44) zugelassen ist Die Auswirkungen auf die Knochendichte sind nicht gut definiert (48).

Einige Daten zeigen, dass Frauen in Perimenopause ein höheres Risiko für AIMS haben als Frauen, die für eine längere Dauer postmenopausal waren. Eine prospektive und Querschnittsstudie ergab, dass Frauen, deren letzte Menstruationsperiode innerhalb von 5 Jahren lag, während der AIS höhere Arthralgias-Raten hatten (32, 52). Eine vorgeschlagene Erklärung argumentiert, dass Frauen, die in jüngerer Zeit in den Wechseljahren erreicht wurden, ein höheres restlich zirkulierendes Östrogen aufweist und dass die KI -Therapie zu einem steileren Östrogen -Abfall aus ihrer Grundlinie führt (52). Darüber hinaus stellten sowohl die ATAC- als auch die IES -Studien fest, dass die vorherige Hormonersatztherapie ein signifikanter Risikofaktor für die Symptome des Bewegungsapparates war (35, 47, 49). Dies stützt die Vorstellung, dass AIMS -Beginn mit dem absoluten Abfall und der Änderungsrate der Östrogenspiegel gegenüber dem Ausgangswert zusammenhängen kann.

Die vorherige Verwendung von Tamoxifen wurde nicht eindeutig als Risikofaktor für AIMS identifiziert. Studien waren mit unterschiedlichen Daten nicht übereinstimmend, was darauf hindeutet, dass ein früherer Tamoxifen -Einsatz das Risiko verringert (34, 56), das Risiko erhöht (57) oder nicht mit AIMS verbunden ist (32, 58).

Ergebnisse, die die Ziele mit der Taxanchemotherapie korrelieren, wurden ähnlich gemischt. Patienten, die Taxane im Rahmen ihres Chemotherapie-Regimes erhielten , die höhere Zielrate bei Frauen, die eine Chemotherapie erhielten, berichteten (48). Der Zusammenhang zwischen AIMS und Taxane wurde jedoch in anderen Studien nicht gut repliziert (32, 49–51, 57–61). Die Taxanverwaltung wird als unabhängiger Risikofaktor für Arthralgien und Myalgien anerkannt, um die Beziehung zu den AIMSS unklar zu machen (62, 63). Es bleibt unbekannt, ob Taxane und AIs eine synergistische Rolle in Bezug auf die Entwicklung von Arthralgia -Schmerzen spielen.

Eine kürzlich durchgeführte systematische Überprüfung und Metaanalyse hat die Schutzrolle untersucht, die CDK4/6-Inhibitoren gegen die Entwicklung von AIMS ergeben können. CDK4/6 -Inhibitoren sind eine neue Klasse von Medikamenten, die bei der Behandlung von metastasierendem HR+ Brustkrebs verwendet werden. Die Metaanalyse von 13 Phase-III-Studien, an denen Patienten mit kombinierter AI und CDK4/6 beteiligt sind gegen Die AI-Monotherapie zeigte Arthralgien bei 1-47% der Patienten, die eine AI-Monotherapie erhielten, im Vergleich zu einer Rate von 5.8-33.3% bei der kombinierten Behandlung (64). Ähnlich niedrigere Raten wurden beim Vergleich der AI-Monotherapiegruppe mit Kombination AI und CDK4/6-Inhibitoren für Myalgien (2-23 verglichen (2-23).7% vs 4.8-11.9%), Rückenschmerzen (7-32.9% vs 2.9-8.5%) und Knochenschmerzen (7-32.9% vs 2.9-8.5%). Obwohl vielversprechend, werden größere Studien erforderlich sein, um die Rolle von CDK4/6 -Inhibitoren bei der Minderung von AIMS zu klären.

Interessanterweise wurde vorgeschlagen, dass AIMS ein Marker für verbesserte Ergebnisse in Bezug auf verringerte Rezidivraten und verbessertes krankheitsfreies und allgemeine Überleben sein kann (65–68). Obwohl dieser Assoziation in allen Versuchen nicht konsequent beobachtet wurde (49, 69), gab es Spekulationen über diese Beobachtung. Es wurde vermutet, dass Patienten, die über nachteilige Auswirkungen berichten, eher der Therapie einhalten (70) oder alternativ, dass Patienten mit AIMS von einer stärkeren Verringerung der Östrogenspiegel mit verbesserter Wirksamkeit gegen HR+ Brustkrebs profitieren (71).

Manifestationen von Zielen

Die mit AIMS verbundenen unerwünschten Ereignisse des Bewegungsapparates können hauptsächlich in zwei Hauptgruppen von 1) Ai-induzierten Knochenverlust und 2) AI-induzierte Arthralgias (AIA) eingeteilt werden. Die klinischen Merkmale und die Pathogenese dieser Kategorien werden in den folgenden Abschnitten ausgearbeitet.

Ai-induzierte Knochenverlust

Auf zellulärer Ebene ist der Knochenstoffwechsel ein Gleichgewicht zwischen osteoblastischer und osteoklastischer Aktivität (Abbildung 1). Östrogen verringert die osteoblastische Produktion von resorptiven Zytokinen wie Rezeptoraktivator des Kappa-B-Liganden (RANKL), kolonisch-stimulierenden Faktor-1 (CSF-1), Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor (TNF) (TNF) was zu einer Erhöhung der Osteoblastenaktivität führt (77). Gleichzeitig erhöht Östrogen die Produktion von Osteoprotegerin (OPG), die für die Hemmung der Osteoklastogenese und der Knochenresorption von entscheidender Bedeutung ist. RANKL ist an seinem Rezeptor auf der Osteoklastenoberfläche gebunden und fördert die Zelldifferenzierung, während OPG dies durch direkte Bindung an RANKL verhindert. In Abwesenheit von Östrogen werden diese Mechanismen daher behindert. Darüber hinaus ist ein Östrogenmangel gleichzeitig mit einer höheren Produktion von TNFα und RANK durch T -Zellen und Monozyten verbunden, was zu einer erhöhten Knochenresorption führt (78).

Abbildung 1 Auswirkungen von Östrogen auf den Knochenstoffwechsel. (EIN) Testosteron wird metabolisiert, um durch Aromatase Östrogen herzustellen. (B) Östrogen verhindert die Produktion von Zytokinen durch T -Zellen und Monozyktes, die für die Knochensuche verantwortlich sind (C) Östrogen verringert die Produktion von RANKL durch Osteoblasten, ein Protein, das an den Rangrezeptor auf der Oberfläche von Osteoklasten bindet. Der Rang stimuliert den Osteoklasten, um sich an Knochen zu halten und die Knochenresorption zu aktivieren (D) OPG wird von Osteoblasten produziert und wirkt als Lockvögelrezeptor für RANKL, wodurch die Osteoklastikaktivität verhindert wird.

Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass ein Nukleotidpolymorphismen (SNPs) in bestimmten Genen zu einem AI-induzierten Knochenverlust führen. In postmenopausalen ER-positiven Brustkrebs waren SNPs in den Genen, die die Östrogenrezeptoren codieren (ESR1 und ESR2). Darüber hinaus identifizierte eine Fall-Kohorten-Genom-Wide Association-Studie (GWAS) unter Verwendung von Proben von 1071 Patienten drei SNPs in oder in der Nähe von sechs Genen (CTSZ, SLMO2, ATP5E, Tram2, Tram14a, MAP4K4), die mit einem erhöhten Risiko von Knochenbrüchen in der Knochenbrüche in Verbindung gebracht wurden. diejenigen, die AIs erhalten (80). Diese Gene zeigten eine östrogenabhängige Induktion und ihr Knockdown erhöhte die Expression von Genen, die an der Entwicklung von Osteoporose beteiligt waren.

Aromatase-Inhibitor-induzierte Arthralgien

AIA ist eine häufige Manifestation bei Patienten, die mit AI behandelt werden. Obwohl es keine allgemein anerkannte Definition für AIA gibt, ist eine Überprüfung vorgeschlagen, bei der die Patienten alle wichtigen Kriterien und mindestens drei geringfügigen Kriterien erfüllen müssen (Tabelle 1) (81).

Tabelle 1 Definition von AIA.

Das AIA -Syndrom besteht aus symmetrischen Gelenkschmerzen und Steifheit, die am häufigsten Hände, Handgelenke, Knie, Knöchel und Schultern beeinflussen, aber auch zentrale Gelenke der axialen Wirbelsäule und des Beckens beinhalten können. Andere Symptome sind verringerte Griffstärke, Myalgien und extraartikuläre Präsentationen wie das Karpaltunnelsyndrom und Triggerfinger (82). Eine Metaanalyse von einundzwanzig Studien mit 13.000 Patienten zeigte die Prävalenz von AIA von 20-74% (30). Obwohl AIA jederzeit nach der Einleitung von KI auftreten kann, beträgt die mediane Zeit zum Beginn ungefähr 6 Wochen mit Spitzensymptomen nach 6 Monaten (59). Intoleranz gegenüber der KI-Therapie führt dazu, dass 20-30% der Patienten die Behandlung frühzeitig abbrechen, wobei 75% von ihnen Arthralgien als Hauptgrund anführten (34). Die Arthralgien werden typischerweise mit Abbruch der KI -Therapie und Wiederaufnahme der KI erleichtert.

Obwohl nicht gut verstanden, wurden mehrere Mechanismen für die Entwicklung von AIA vorgeschlagen. Ähnlich wie bei AI induzierter Knochenverlust wurde als Ursache für die Entwicklung von Arthralgien Östrogenentzug vorgeschlagen. Die Aromatase wird in Synovialzellen und Chondrozyten im Gelenkknorpel exprimiert (83). Das hier produzierte Östrogen wirkt sich durch Wechselwirkungen mit Zytokinen, Adhäsionsmolekülen und Zellwachstumsfaktoren auf die Chondrozytenbildung aus. Absenkende Östrogenspiegel führen zu einer erhöhten Produktion von proinflammatorischen Zytokinen wie Interleukin-6 (IL-6) und IL-1 in Gelenkchondrozyten, was zu Gelenkschmerzen und Schwellungen führt (84). Die chondroprotektive Rolle von Östrogen wurde bei ovarektomierten Ratten nachgewiesen, die vier Wochen nach der Operation eine Resorption von subchondralem Knochen und beschleunigte Degeneration von Gelenkknorpel zeigten (85). Bei der Hormonersatztherapie waren Knorpelerosionen signifikant reduziert. In ähnlicher Weise haben Studien gezeigt, dass der Hormonersatz durch konjugierte Equinöstrogene zu verminderten Gelenkschmerzen, Schmerzschwere und Gelenkschwellung bei Frauen nach der Menopause führen (86).

SNPs in mehreren Genen wurden mit der Entwicklung von AIA und Myalgien in Verbindung gebracht. In einer Studie mit 254 v. Chr. Patienten auf KI war erhöhte Schmerzen des Bewegungsapparates mit dem SNP RS2073618 in OPG verbunden (87). In der Studie B-Assible Cohorte wurde festgestellt. In einer anderen randomisierten klinischen Studie war eine vererbte genetische Variante, an der ein SNP in ESR1 beteiligt war (RS9322336).0 (95% CI 2.1–11.8), p<0.0002) (89). Additionally, a study with 1049 women on AI were found to have an SNP (rs11648233) within the HSD17B2 Gen im Östrogenweg, der die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung von AIA (oder 2 signifikant erhöhte.21, 95% CI 1.55–3.16) (90).

Andere mögliche Mechanismen, die für AIA verantwortlich sind, beziehen sich auf die Auswirkungen von Östrogen auf den Schmerzweg. Aromatase- und Östrogenrezeptoren werden im Gehirn und im Kappa-Opioid-Analgetika-System des Rückenmarks exprimiert (91). Östrogen haben anti-nozizeptive Eigenschaften, weshalb die Entbehrung die Schmerzschwellen verringern kann, was zu einer erhöhten Schmerzwahrnehmung bei Frauen führt, die mit AIs behandelt werden. In einem Tiermodell zeigten ovarektomierte Ratten, die mit Letrozol behandelt wurden, im Vergleich zu nicht behandelten Schmerzschwellen signifikant verringerte Schmerzschwellen (92). Darüber hinaus zeigte die Untersuchung der Rückenwurzelganglien von Ratten, die mit Letrozol Langzeit behandelt wurden.

Gelenksteifigkeit und Tenosynovitis der Hände oder Füße ohne systemische Entzündung oder Autoimmunerkrankung ist eine häufige Darstellung von AIMS (93). Studien haben charakteristische radiologische Veränderungen gezeigt, die die mit AIA verbundenen entzündlichen Veränderungen demonstrieren (94, 95). In einer Studie mit 12 Frauen, die über eine schwere AIA meldeten, zeigten Ultraschall und MRT eine erhöhte Flüssigkeit in der Sehnenscheide, die die digitalen Beugersehnen umgibt, die Sehnenscheide verdickte und eine erhöhte intraartikuläre Flüssigkeit (96). Ähnliche Befunde wurden in einer größeren Studie berichtet, in der die muskuloskelettale Sonographie eine erhöhte Sehnendicke zeigte (P<0.001) and higher rates of joint effusions (p<0.033) in patients receiving AIs (97).

Ein weiterer vorgeschlagener Mechanismus ist, dass die KI -Therapie zur Induktion des Autoimmunsystems führen kann. Aus der rheumatologischen Literatur scheint Östrogen eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese der Autoimmunerkrankung zu spielen. In präklinischen Studien induzierten Tiermodelle für humane rheumatoide Arthritis eine Erhöhung der proinflammatorischen Zytokine IFN-γ und IL-12 und verringerte Spiegel an entzündungshemmende Zytokinen IL-4 und IL-10, wenn sie mit Anastrozol behandelt werden (98). Es wurde zusätzlich gezeigt. Daher führt die AI-Behandlung zu entzündlichen Veränderungen durch die zytokininduzierte Aktivierung von Fibroblasten, Makrophagen und Monozyten in der Gelenkmikroumgebung und der CD4+ T-Zellinfiltration in die Synovialmembran (99). In ähnlicher Weise fanden klinische Studien an Brustkrebspatienten, die mit 6 Monaten Letrozol behandelt wurden, eine signifikante Treg-Zell-Herunterregulierung (100). Eine weitere Implikation einer AI-induzierten Autoimmunreaktion ist, dass das Absetzen der AI-Behandlung zu einer verminderten Arthralgien von mehr als zwei Drittel der Patienten und einer Abnahme der Autoimmunmarker wie ANA und RF führt (101).

Andere präklinische Studien haben die Rolle der Aromatase bei der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen untersucht. In einer Studie entwickelten Aromatase-Knockout (Arko) -Mäuse entzündliche Veränderungen in Speichel- und Tränendrüsen, die dem menschlichen Sjögren-Syndrom ähnlich waren, das durch die Verabreichung von Exemestan weiter verschärft wurde (102). Die Drüsen der Arko-Mäuse hatten eine höhere Infiltration des weißen Fettgewebes. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Aromatase eine Rolle bei der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen wie dem Sjogren -Syndrom spielen kann. Ein weiterer potenzieller biologischer Weg umfasst SNPs, das ein Östrogen-Reaktionselement am 3′-Ende des Gens T-Zell-Leukämie 1A (TCL1A) erzeugt und mit erhöhten Schmerzen im Bewegungsapparat bei Frauen bei adjuvanter KI bei Brustkrebs assoziiert war (103). Östradiol erhöht die Expression von TCL1A. Die SNP erhöhte die Expression von TCL1A in östrogenabhängiger Weise, die zu einer Hochregulation der IL-17RA-Expression führte und die Expression von IL-17, IL-12, IL-12RB2 und IL-1R2 herunterregulierte. IL-17 ist ein wichtiger Treiber im T-Helper-Immunweg bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen (104). Daher könnte die E2-abhängige Regulation der durch TCL1A vermittelten Expression von Cytokin und Zytokinrezeptor dazu beitragen. Eine kleine klinische Studie mit 198 postmenopausalen HR+ -Brustkrebspatienten konnte jedoch keinen Zusammenhang zwischen Patienten mit AIMS- und TCL1A -Polymorphismen finden (105).

Aromatase -Inhibitoren: Ähnlichkeiten und Unterschiede

Im Gegensatz zu den ersten beiden Generationen von AIS zeigt die AIS der dritten Generation eine hohe Potenz, indem sie ≥ 98% Aromataseraktivität hemmt In vivo(106) und es wurde konsequent festgestellt, dass sie den Plasma -Östrogenspiegel> 90% unterdrücken (107). Es wurde anerkannt, dass Letrozol bei vorgeschriebenen Dosen wirksamer ist als Anastrozol und Exemestan, obwohl die klinische Bedeutung dieses Unterschieds unklar bleibt (108–114). Eine randomisierte Cross-Over-Studie von 12 Patienten ergab, dass Letrozol 2.5 mg tägliche unterdrückte Plasmaspiegel von Estron, Estradiol und Estronsulfat, die mehr als Anastrozol 1 mg täglich (114) und eine nachfolgende Studie derselben Forscher zeigten Krebsgewebe zusätzlich zu den Plasmaspiegeln (115). Der Hinweis auf die größere Potenz von Letrozol wurde durch eine randomisierte Cross-Over-Studie an 54 Patienten, die signifikant niedrigere Östradiol- und Estronsulfat-Plasmakehme bei Patienten, die Letrozol erhielten gegen Anastrozole (116). Im Gegensatz zu Letrozol und Anastrozol gibt es nur begrenzte Daten, in denen die Potenz der Östrogen -Unterdrückungseffekte von Exemestan mit denen von Anastrozol und Letrozol direkt verglichen werden. Frühe Studien zeigten, dass exemestan unterdrückte Ganzkörperaromataseaktivität und Plasmaspiegel von Estron, Östradiol und Estronsulfat In vivo In einem ähnlichen Grad wie Anastrozol und Letrozol, obwohl es nicht direkt mit Anastrozol oder Letrozol verglichen wurde (115). Eine kürzlich durchgeführte Cross-Over-Studie unter Verwendung von Exemestan und Letrozol in der neoadjuvanten Umgebung entdeckte eine höhere Östrogenaktivität in Serumproben während der Exemestan-Therapie als während der Letrozol-Therapie bei 21 von 26 Patienten, was darauf hindeutet, dass Letrozol Östrogen größer als Exemestan unterdrückt (117) (117) (117).

Eine Reihe von Studien hat keinen Unterschied in den AIMS zwischen Anastrozol und Letrozole gezeigt. Eine randomisierte multizentrische Studie mit 713 Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs ergab keine signifikanten Unterschiede in der Verträglichkeit oder Sicherheit zwischen Anastrozol und Letrozol (119). Die Anastrozole Gegen LETROZOL: Die Untersuchung der Studie zur Lebensqualität und Verträglichkeit (Aliquot) war eine Open-Label-Crossover-Studie mit 181-Stunden-Patienten mit Brustkrebs, die auf 12 Wochen Letrozol randomisiert wurden, gefolgt von 12 Wochen Anastrozol oder umgekehrt, um Unterschiede in den negativen Auswirkungen festzustellen (116) (116) (116) (116) (116) )). In der Studie waren AIMS in beiden Armen signifikant mit dem zweiten 12-wöchigen Zeitraum in Verbindung gebracht, was darauf hinweist. Letrozol und Anastrozol hatten eine vergleichbare Verträglichkeit mit ähnlichen Raten von Gelenkschmerzen und Lebensqualität. Darüber hinaus die Femara Gegen Anastrozole Clinical Evaluation (FACE) -Verhebung, eine randomisierte Open-Label-Studie, in der adjuvantes Letrozol mit Anastrozol bei knotenpositiven HR+ -Brestaurants für 5 Jahre oder bis zum Wiederauftreten von Krankheiten verglichen wurde, zeigte ähnliche Raten von AIMS mit usw. Grad-4-Ereignissen von Arthralgia 3 3.9% und 3.3% und Myalgie 0.8% und 0.7% in Letrozol- und Anastrozolarmen (120). Darüber hinaus ergab eine retrospektive Überprüfung von 141 Patienten in Japan, die Letrozol mit Anastrozol verglichen haben.022) wie Gelenksteifheit oder verringerte Gelenkbewegung (121).

Daten, die vergleichende Unterschiede in den Gelenkschmerzen zwischen der Exemestan -Verwendung mit anderen AIs untersuchen, sind begrenzt und zeigen keine signifikanten Unterschiede (122, 123). Während es einen Mangel an Literatur gibt, die Gelenksymptome zwischen Exemestan gegen Anastrozol und Letrozol verglichen, sind Studien, die die vergleichenden Wirkungen von Exemestan auf Knochenumsatz und Knochenmineraldichte untersuchen, robuster. Es wurde angenommen. Die steroidale Struktur von Exemestan bietet sie unterschiedliche endokrine Eigenschaften. Das 17-Hydroexemestan von Exemestan-Metaboliten zeigt eine androgene Aktivität, die vorgeschlagen wurde, die Knochenbildung zu stimulieren. Ein Tiermodell zeigte, dass Exemestan die Serummarker für Knochenumsatzpyridinolin und Osteocalcin verringerte und bei ovarektomierten Ratten zu einer größeren Biegefestigkeit und einem Trabekelknochenvolumen führte (124). In Studien des menschlichen Biomarkers waren bei Patienten auf Exemestan im Vergleich zu einer nichtsteroidalen AI (125, 126) das N-terminale N-terminale N-terminale N-terminale N-terminale N-terminale N-terminale N-terminale N-terminale N-Telopeptid im Serum (125, 126) signifikant erhöht (125). Einige Studien haben jedoch keine signifikanten Unterschiede in den Markern des Knochenumsatzes zwischen Exemestan, Anastrozol und Letrozolarmen (127) gezeigt (127). Es gibt Hinweise darauf, dass die Verwendung von Exemestan zu einem weniger BMD -Verlust im Vergleich zu Letrozol und Anastrozol nach 24 Monaten Therapie führt (128, 129), obwohl abzuwarten ist, ob weniger Patienten auf Exemestan Frakturen entwickeln. Der ma.27 Studie zum Vergleich von Exemestan mit Anastrozol im adjuvanten Umfeld identifizierte weniger berichtete Osteoporose bei Patienten, die randomisiert zu Exemestan, 31% vs 35% im Exemestan und im Anastrozolarm (p = 0.001) (130) jedoch weitere Analysen innerhalb des MA.27 Kohorte zeigte nach 24 Monaten keine signifikanten Unterschiede in der BMD zwischen Exemestan und Anastrozol (130). Während Exemestan zu einem BMD-Verlust bei Frauen nach der Menopause mit Brustkrebs führt (131), kann dies einen langsameren BMD-Verlust verursachen als nichtsteroidale AIS.

Nach unserem Kenntnisstand gibt es keine Kopf-an-Kopf-Studie, in der Anastrozol, Letrozol und Exemestan verglichen werden sollen. Eine solche Studie würde dazu beitragen, Unterschiede in der KI -Therapie zu klären, indem sie dazu beitragen, zu antworten, wenn die starken Östrogenunterdrückung von Letrozol zu einer stärkeren Schwere der AIMSS -Symptome führt und ob die Steroidstruktur von Exemestan zu weniger Frakturen führt. Mit besserem Verständnis der Mechanismen von AIMSs können HR+ Brustkrebstherapien mit weniger muskuloskelettalen Symptomen entwickelt werden. Fortschritte in der pharmakologischen Forschung erhöhen den Optimismus für das Design von tolerableren Therapien, die sich an die Aromatase abzielen, die muskuloskelettale Gewebe vor Toxizitäten des Östrogenentzugs erspart (128, 132).

Management von Zielen

Pharmakologische Therapie

Nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente und Paracetamol können kurzfristig zur Schmerzkontrolle verwendet werden. Opioide sollten nicht bei der Behandlung von Schmerzen verwendet werden. Es gibt keine einzige Strategie zur Minderung, die sich für AIMS als wirksam befunden hat. Mehrere pharmakologische und komplementäre Modalitäten wurden mit gemischten Ergebnissen untersucht (Tabelle 2).

Tabelle 2 Studien mit pharmakologischem Management von AIMSS.

Testosteron

Testosteron und Dihydrotestosteron haben eine entzündungshemmende Wirkung auf Gelenke, die Gelenkschmerzen und -schaden minimieren (133). In einer Phase -II -Studie wurden neunzig Frauen auf adjuvanter Anastrozol randomisiert, um Placebo, 40 mg Testosteron -Undercanoat oder 80 mg Testosteron -Undercanoat zu erhalten (134). Patienten, die Testosteron erhielten, berichteten über eine Schmerzreduktion nach 3 Monaten mit 43% in der Testosteron 40 mg Gruppe (p = 0.06) und 70% in der Testosteron 80 mg Gruppe (p = 0.04). Darüber hinaus stabilisierte sich Testosteronspiegel innerhalb eines physiologischen Bereichs nach 3 Monaten und führten nicht zu signifikant erhöhten Östradiolkonzentrationen. In der anschließenden Studie A221102 wurden 208 postmenopausale Frauen mit mittelschwerer bis schwerer Arthralgias während der Einnahme adjuvanter KI randomisiert, um Testosteron oder Placebo zu erhalten (135). Zwei Drittel der Patienten berichteten über eine Verbesserung der Gelenkschmerzen nach 3 Monaten, obwohl es keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen gab. Die Diskrepanz zwischen den beiden Studien kann teilweise durch die Tatsache erklärt werden.

Duloxetin

Duloxetin ist ein Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer zur Behandlung von Depressionen und chronischen Schmerzzuständen. In einer randomisierten Kontrollstudie erhielten 300 Patienten mit AIMS entweder Duloxetin (30 mg täglich für 1 Woche, 60 mg für Woche 2-11 und dann 30 mg täglich für Woche 12) oder Placebo (136). In Woche 6 der Behandlung hatten Patienten, die Duloxetin erhielten gegen 49%; p = 0.003). Nach 12 Wochen betrug der durchschnittliche gemeinsame Wert 0.82 Punkte in der mit Dulloxetin behandelten Gruppe im Vergleich zu Placebo niedriger. Sobald das Arzneimittel abgebrochen wurde, waren die Schmerzwerte in den beiden Armen jedoch gleichwertig, was darauf hindeutet. Darüber hinaus waren die Raten von unerwünschten Ereignissen in der Gruppe höher, die Duloxetin erhielt (78% gegen 50%). Obwohl Duloxetin die Ziele abnimmt, wird der Nutzen nur für die Behandlungsdauer abgeleitet, und die nachteiligen Auswirkungen können es für einige Patienten unerträglich machen. In der randomisierten Kontrollstudie SWOGS1202 wurden 289 jedoch randomisiert, um Duloxetin zu empfangen gegen Placebo (137). Patienten, die Duloxetin erhielten, meldeten häufiger vorteilhafter als Placebo (73.3% vs 41.8%; 95% CI für Differenz = 15.4-47.2 Prozentpunkte). Eine weitere Unteranalyse ergab, dass übergewichtige Patienten (BMI ≥ 30 kg/m 2) analgetische Vorteile erzielten.73 vs -1.64 Punkte; P = .003). Umgekehrt war die Verringerung des Durchschnittsschmerzwerts bei den 2 Kohorten (-2.46 vs -2.34 Punkte; P = .75) (138).

AIS oder zeitweilige Dosierung von AIS schalten

Ein weiterer klinischer Ansatz legt nahe, dass sie zwischen KI -Agenten innerhalb derselben Klasse wechseln. In der prospektiven, nicht randomisierten Atoll-Studie erhielten 179 Patienten, die Anastrozol aufgrund muskuloskelettaler Symptome eingestellt hatten, Letrozol (139). Am Ende des 6-monatigen Zeitraums setzten 72% der Patienten die Letrozol fort, wobei die verbleibende Behandlung sekundär bis schwere Gelenkschmerzen abgesetzt wurde. Darüber hinaus erlebten bei Patienten, die Letrozol fortsetzten. Die alleinige Phase -III -Studie untersuchte die zeitweise Verwendung gegen kontinuierliche Verwendung von Letrozole. Frauen nach der Menopausesale, die 4-6 Jahre adjuvantes endokriner Therapie abgeschlossen hatten und klinisch krankheitsfrei waren, wurden randomisiert, um beide kontinuierliche Letrozol zu erhalten (2.5 mg täglich für 5 Jahre) oder zeitweise Gebrauch (2.5 mg täglich für 9 Monate, gefolgt von einer dreimonatigen Pause in den Jahren 1-4 und dann 2.5 mg täglich im Jahr 5) (140). Obwohl sich das primäre Ergebnis des krankheitsfreien Überlebens (DFS) nicht zwischen den Gruppen verbesserte, berichteten Patienten, die intermittierende Letrozol-Werte erhielten ; p = 0.023) (141). Die Einhaltung von Letrozol war zwischen beiden Gruppen ähnlich, was das Ergebnis der Einschreibung von Patienten sein könnte, die zuvor 4-6 Jahre endokrine Therapie toleriert hatten. Daher haben sie möglicherweise keine signifikanten Ziele, die zum Absetzen des Arzneimittels führen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die intermittierende Verabreichung von AIS zu einer erhöhten Verträglichkeit des Arzneimittels führen kann, ohne die Erkenntnisse der Krankheit signifikant zu beeinflussen.

Bisphosphonate und Denosumab

Bisphosphonate spielen eine wesentliche Rolle bei der Behandlung von Osteoporose angesichts ihrer Fähigkeit, den Knochenverlust zu verringern und die Knochendichte zu erhöhen. Mehrere interdisziplinäre Krebs und Knochengesellschaften haben einen Algorithmus zur Behandlung von AI-assoziiertem Knochenverlust entwickelt (142). Bei allen Patienten, die die AI-Behandlung initiieren, werden Lebensstilveränderungen wie eine Diät, die reich an Kalzium, Gewichtsübungen, Einschränkung der Alkohol- und Raucherentwöhnung ist, empfohlen. Alle Patienten sollten alle 1-2 Jahre auf Frakturrisiko und Knochenmarkdichte (BMD) überwacht werden. Risikofaktoren, die mit einem erhöhten Frakturrisiko verbunden sind, sollten identifiziert werden, darunter Alter> 65 Jahre, T-Score < 1.5, smoking, BMI6 months. For patients with a T-score < -2.0 and/or more than two of the above risk factors is present, an anti-resorptive agent, such as bisphosphonates or denosumab, should be utilized. In an observational cohort study involving 36,472 breast cancer patients, fracture risk in AI users was >40% im Vergleich zu Tamoxifen (143). Bei Patienten mit AIs mit hohem Frakturrisiko hatten mit mit Bisphosphonat behandelte Patienten jedoch eine HR 0.73 [95% CI, 0.51 bis 1.04] und SHR 0.69 [95% CI, 0.48 bis 0.98] für Frakturen im Vergleich zu denen, die nicht zu gleichzeitigen Bisphosphonaten. In der ABCSG-18-Studie zeigten AI-behandelte Patienten, die 3 Jahre lang Denosumab erhielten.

Basierend auf der Wirksamkeit von Bisphosphonaten bei abnehmendem Knochenverlust haben Studien ihre Rolle bei der Behandlung von AIA untersucht. In der einarmigen ZOP-Studie mit Zoledronsäure-Prophylaxe (ZAP) erhielten 59 postmenopausale Brustkrebspatienten sechs Monate lang Zoledronsäure gleichzeitig mit Letrozol (145). Im Vergleich zu historischen Kontrollen aus der Studie Exemestan und Letrozol Pharmacogenomics (ELPH) gab es eine signifikante Abnahme der AIA innerhalb der Zoledrononsäure -Gruppe (AIA -Inzidenz: 37% gegen 67%; p<0.001).

Diuretika

Eine retrospektive Analyse von Frauen, die mit einer adjuvanten AI -Therapie behandelt wurden.97% gegen fünfzehn.85%, P = 0.01), was darauf hindeutet, dass die Flüssigkeitsretention innerhalb von Gelenken eine Rolle bei der AI-induzierten Arthralgie spielen kann (146). In einer Phase -II -Studie wurden 50 Frauen für 4 Wochen randomisiert, um Diuretikum oder Placebo zu erhalten (147). Nach der Behandlungsdauer verbesserte sich der modifizierte westliche Ontario- und McMaster -Universitäten -Osteoarthritis (WOMAC) für die untere Extremität signifikant (6.0 V 10; P < 0.001), in addition to improvement in the mean WOMAC stiffness score (2.3 v 3.9; P = 0.002), the mean WOMAC functional score (8.7 v 15; P < 0.001), and the total WOMAC score (17 v 29; P < 0.001).

Steroide

In einer einarmigen Studie wurden 27 Patienten mit AIMS für eine Woche täglich 5 mg Prednisolon verabreicht (148). Die Schmerzwerte verbesserten sich bei 67% der Patienten in einer Woche, wobei die Hälfte der Patienten nach zwei Monaten nach Follow-up analgetische Nutzen meldete. Weitere Studien müssen durchgeführt werden, um den langfristigen Nutzen dieser Intervention bei diesen Patienten zu untersuchen.

Vitamin -D -Supplementierung

Patienten, die AIs erhalten, sind häufig aufgrund der Rolle des Östrogens bei der Aktivierung von Vitamin D und seinem Rezeptor ein Vitamin -D -Mangel (149). Vitamin D ist für die Calciumabsorption und die Knochenmineralisierung essentiell, was positiv mit der Knochenmineraldichte assoziiert ist. Eine Reihe von Studien hat gezeigt, wie wichtig Vitamin D für die Verbesserung der Muskelkraft und -funktion ist (150–152). Daher kann die Korrektur eines Vitamin-D-Mangelzustands dazu beitragen, die mit AI-Behandlung verbundenen Symptome des Bewegungsapparates zu lindern. In einer prospektiven Kohortenstudie mit 290 Brustkrebspatienten erhielten 800 IE Vitamin D₃ täglich (16000 IU Vitamin D₃ Alle 2 Wochen zusätzlich zu denen mit Basislinie 25 (OH) D -Konzentration 3 verabreicht Ergänzung, die 25 (OH) D -Konzentrationen von ≥ 66 ng/ml erreicht haben (19% gegen 52%; p = 0.026) (154). Umgekehrt in einer kürzlich durchgeführten Studie, bei der randomisierte Brustkrebspatienten mit AIMS auf der Grundlage von 600IU d treten₃ oder 4000 iu d₃, Es gab keine statistische Signifikanz im primären Endpunkt, bei dem es sich um eine Änderung des AIMSS -Scores aus dem Ausgangswert handelte (155). Ein weiteres wichtiges Thema ist, dass bestimmte Brustkrebs -Subtypen VDR exprimieren und langfristige klinische Daten erforderlich sind, um sicherzustellen, dass die Vitamin -D -Supplementierung keinen negativen therapeutischen Einfluss hat. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um den Nutzen der Vitamin -D -Supplementierung als Mittel zur Verbesserung der Ziele zu untersuchen.

Omega-3-Fettsäuren

Omega-3-Fettsäuren (O3-FA) haben die Wirksamkeit bei Verringerung von Gelenkschmerzen, die Anzahl der geschwollenen Gelenke und die Verwendung von NSAIDs bei Patienten mit entzündlicher Arthritis gezeigt, was zu einer Untersuchung in Bezug auf seine Rolle bei der AIMSS-Behandlung führt (156) (156) (156). In der SWOG S0927-Studie wurden 262 Frauen randomisiert, um O3-FA zu erhalten gegen Placebo für 24 Wochen. Am Ende des Untersuchungszeitraums nahm die AIMSS-Symptome im Vergleich zur Placebo-Gruppe (Mittelwert = 2.22 gegen 1.81; p<0.001) (157). A Post-hoc Die Analyse zeigte eine signifikante Verbesserung der Schmerzwerte bei adipösen Patienten (BMI ≥ 30 kg/m 2), die O3-Fa erhielten gegen Placebo; Ein Unterschied, der bei nicht adesischen Patienten (BMI) fehlt < 30kg/m 2 ). These findings may be attributed to the anti-inflammatory effect of O3-FAs on adipose tissue, which is thought to be a source of inflammatory mediators.

Komplementäre Therapie

Physische Aktivität

Übung kann im Management von AIMS mehrere Vorteile haben. Ähnlich wie bei seiner Rolle bei der Osteoporose kann Bewegung dazu beitragen, die Knochendichte zu erhöhen (158). Darüber hinaus kann es die Zirkulation von Körperflüssigkeit auf Gewebe erhöhen und das Volumen des Skelettmuskels erhöhen, was die körperliche Aktivität erleichtert (159). Bewegung kann auch die Schmerzschwelle erhöhen, indem sie den Bewegungsumfang und die Muskelkraft von Patienten mit Symptomen des Bewegungsapparates verbessern (160). Ein wirksames Trainingsprogramm bezieht. Es kann Aktivitäten wie Yoga, Gehen und Schwimmen beinhalten. Die Bewegungsintensität sollte von einem Trainer in sicherem und komfortablen Tempo oder nicht mehr als 80% der Herzfrequenzreserve geleitet werden. Eine Metaanalyse von 9 Studien mit 743 Teilnehmern bewertete die Wirkung von aeroben Übungen bei der Linderung von Zielen. Die Dauer der Interventionen lag zwischen 6 Wochen und 12 Monaten, wobei mindestens 120 Minuten/Woche der Bewegung verschrieben wurden. Aerobische Übungen wurden in allen Studien durchgeführt, von denen fünf Resistenzübung beinhalteten. Die Ergebnisse zeigten eine Verbesserung der Schmerzenswerte (p = 0.006), Steifheit (p = 0.01) und Griffstärke (p = 0.002) und eine allgemeine Verbesserung der Lebensqualität, unabhängig von der Form des Trainingsprogramms (161). Eine andere Form der Bewegung, die Erleichterung lieferte, war Yoga. In einer Studie wurden 95 Brustkrebspatienten auf KI oder Tamoxifen randomisiert, um eine Standardversorgung zu unterziehen gegen 4 Wochen Yoga. Zu Studienbeginn berichtete die KI -Gruppe über höhere Myalgien und Arthralgien. Unter denjenigen in der Yoga -Gruppe gab es jedoch am Ende der Interventionsperiode verbesserte Werte, wobei 90% den Schweregrad der Symptome reduziert wurden (162).

Akupunktur

Akupunktur ist eine nicht-pharmakologische Modalität bei der Behandlung einer Vielzahl von Schmerzzuständen. Kleine Studien haben seine Rolle bei der Behandlung von AIMS untersucht. In einem RCT wurden 226 Patienten auf echte Akupunktur, Scheinakupunktur oder keine Behandlung für 6 Wochen randomisiert (163). Die BPI-WP am Ende des Untersuchungszeitraums zeigte einen Rückgang um 2 Punkte in der wahren Akupunkturgruppe im Vergleich zu 1 Punkt in den beiden anderen Gruppen. Die Schmerzberichtsrichtlinien beschreiben die klinische Bedeutung der Reaktion einer Person, wobei Studien darauf hinweisen, dass eine Verringerung von 2 Punkten auf einer 11-Punkte-Skala (oder 30%) eine klinisch signifikante Verbesserung darstellt (164). In dieser Studie berichteten 58% der Patienten in der echten Akupunkturgruppe mindestens eine 2-Punkte. Derzeit ist eine RCT, die eine neuartige Behandlung der Auricular Point-Akupunktur als kostengünstige Intervention bei der Behandlung von AIMS (NCT03697200) untersucht.

Zukünftige Richtungen

Trotz der zentralen Rolle von AIS bei der Chemoprävention und Behandlung von HR+ Brustkrebs bei Frauen nach der Menopause haben signifikante Nebenwirkungen des Bewegungsapparates zum vorzeitigen Absetzen der Therapie bei Patienten geführt. Ziele umfassen Knochenverlust, Arthralgien und Autoimmunerkrankungen. Obwohl für AIMS mehrere Mechanismen vorgeschlagen wurden, ist es weiterhin schwierig, vorherzusagen, welche Patienten die Symptome des Bewegungsapparates entwickeln werden. In der B-Aflof-Studie (NCT03811509) erhalten Patienten gleichzeitig Bisphosphonate oder Denosumab mit AI. Ziel dieser Studie ist es, die schädlichen Wirkungen von AIS auf die Knochenmikroarchitektur durch Doppelergie-Röntgenabsorptiometrie (DEXA), Lendenwirbelsäule RX, Trabekelknochen-Score (TBS) und Knochenmineralstärke (BMSI) für die frühzeitige Identifizierung von Patienten AT zu identifizieren Risiko für die Entwicklung von KI-Knochenverlust. Bewertung von Knorpelabbaumarkern (C-Telopeptid II, Propepeptid vom Procollagen Typ 2) kann wertvolle Informationen liefern, um beide gefährdeten Patienten zu identifizieren, und dienen weiter als objektive Marker für die Überwachung der Entwicklung von AIMSS. In jüngster Zeit hat das Interesse an potenziellen genetischen Determinanten gewachsen, die zu AIMS führen,. Eine aktive Kohortenstudie mit 1000 Teilnehmern ist im Gange, um die Rolle anderer SNPs in Cytochrom -P450 -Enzymen (CYP), Glucuronosyltransferasen (UGT), Vitamin D, Serotonin und anderen Rezeptoren, die mit der Absetzung der Behandlung durch die Entwicklung der Entwicklung von der Entwicklung der Entwicklung von der Entwicklung der Entwicklung von der Entwicklung der Entwicklung von der Entwicklung der Entwicklung von der Entwicklung von der Entwicklung von der Entwicklung von der Entwicklung von der Entwicklung der Entwicklung sind, weiter zu klären, weiter aufzuklären. Schwere AIMS (NCT01824836). Das primäre Ziel ist es, eine Gensignatur zu entwickeln, mit der Patienten mit dem Risiko für die Entwicklung schwerer Ziele identifiziert werden können. Darüber hinaus gibt es eine Reihe laufender Studien, die sich auf potenzielle AIMSS -Management -Strategien konzentrieren, einschließlich Auriculotherapie (NCT03096041), Physiotherapie (NCT04560699), Curcumin (NCT03865992), Cannabidiol (NCT04754399) und TAI -Chi (NCT04716920) und TAI (NCT04716920). Letztendlich ist ein tieferes Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen von AIMS erforderlich, um wirksame therapeutische Strategien für die muskuloskelettalen Nebenwirkungen der AI -Therapie anzugehen und zu entwickeln.

Autorenbeiträge

Alle Autoren haben zum Artikel beigetragen und die eingereichte Version genehmigt.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass die Forschung ohne kommerzielle oder finanzielle Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Anmerkung des Verlags

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Schlüsselwörter: Aromatase-Inhibitor, Aromatase-Inhibitor-assoziiertes muskuloskelettales Syndrom, Brustkrebs, Aromatase-Inhibitor-induzierter Arthralgie, Aromatase-Inhibitor-induzierter Knochenverlust

Zitat: Hyder T, Marino CC, Ahmad S., Nasrazadani A und Brufsky AM (2021) Aromatasehemmer-assoziiertes Muskuloskelett-Syndrom: Verständnis Mechanismen und Management. Vorderseite. Endocrinol. 12: 713700. doi: 10.3389/fendo.2021.713700

Empfangen: 23. Mai 2021; Akzeptiert: 12. Juli 2021;
Veröffentlicht: 27. Juli 2021.

Bruno m. Simões, die Universität von Manchester, Großbritannien

Kenji Ohe, Universität Fukuoka, Japan
Douglas Yee, Universität von Minnesota Twin Cities, USA

Copyright © 2021 Hyder, Marino, Ahmad, Nasrazadani und Brufsky. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bestimmungen der Creative Commons Attribution Lizenz (CC BY) verteilt ist. Die Verwendung, Verteilung oder Reproduktion in anderen Foren ist zulässig, vorausgesetzt, die ursprünglichen Autoren und die Urheberrechtsinhaber (n) werden gutgeschrieben und die ursprüngliche Veröffentlichung in diesem Tagebuch wird gemäß der akzeptierten akademischen Praxis zitiert. Es ist keine Verwendung, Verteilung oder Reproduktion zulässig, was diesen Begriffen nicht entspricht.

*Korrespondenz: Adam m. Brufsky, brufskyam@upmc.Edu

Dieser Artikel ist Teil des Forschungsthemas

Sexualsteroidhormone: Auswirkungen auf das Brustkrebsrisiko und die Ätiologie